帅心涛教授团队在纳米材料重塑肿瘤微环境提高肿免疫治疗效果方面取得重要进展

癌症是目前全球主要的死亡原因之一，欧洲和美国每年新增病例超过 1000 万。传统的肿瘤治疗手段包括手术、化学疗法、放射疗法和光疗法，主要集中在杀死肿瘤细胞，但由于涉及多种细胞类型的复杂肿瘤复发和进展过程以及癌细胞的获得性耐药性，使这些常规治疗手段陷入瓶颈。与癌细胞不同，肿瘤微环境 (TME) 中的基质细胞具有更稳定的基因型，也已被证明也适合作为治疗靶点，这为肿瘤免疫治疗提供了一定研究基础。研究发现了通过免疫治疗药物通过激活人体免疫系统等调节T细胞或肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)功能的方法，能有效抑制肿瘤的生长。但肿瘤细胞仍会通过其他途径来逃避免疫治疗，其中最主要的途径是激活免疫检查点以抵抗免疫系统攻击。因此，针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)或程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1 (PD-1/PD-L1)的免疫检查点阻断 (ICB)抗体引起了研究人员极大的关注，它们在临床治疗各种癌症中有着显着疗效。由于缺氧导致PD-L1上调并减少T淋巴细胞浸润，从而增强肿瘤的免疫治疗抗性。此外，肿瘤浸润性骨髓细胞，如骨髓源性抑制细胞 (MDSCs) 也与有效的免疫抑制活性和对肿瘤部位免疫检查点阻断 (ICB) 的抵抗力相关。

因此永利集团3044noc登录入口材料科学与工程学院帅心涛教授课题组与永利集团3044noc登录入口孙逸仙纪念医院沈君教授课题组，开发了一种包含MnO2颗粒和小分子IPI549的多功能纳米调节剂，它可以重塑肿瘤免疫微环境 (TIME) 以释放免疫系统。通过静脉给药的纳米调节剂能有效地积聚在肿瘤部位，通过氧化还原 MnO2 来缓解缺氧，并通过IPI549在肿瘤微环境 (TME)中的释放抑制MDSC上调的PI3Kγ，这使得在 PD-L1表达的同时下调肿瘤相关巨噬细胞针对促炎性M1 样表型的极化(TAMs)（肿瘤抑制），增强CD4+辅助T淋巴细胞（Th细胞）和细胞毒性 CD8+T淋巴细胞（Tc 细胞）的浸润，并抑制调节性T淋巴细胞（Treg 细胞）的浸润以有效肿瘤免疫治疗。此外，TME 中 Mn2+的局部生成可以使肿瘤部位产生特异性磁共振成像 (MRI)。此外，由于缺氧的缓解以及MDSC PI3Kγ 抑制的协同作用，纳米调节器重塑的TIME能被机体有效保留，在动物实验研究中在用药后能有效地抑制肿瘤再生长和转移。

该研究研究论文于2019年8月21日在线发表在国际纳米科学重要学术期刊Advanced Science， https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/advs.201900037 通讯作者为帅心涛教授和沈君教授，第一作者为于梦副研究员与段晓慧医生，博士生蔡宇俊参与了大量工作。

该项研究受到国家基础研究计划、国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东创新创业研究团队项目、广东省高等学校珠江学者资助计划以及重点高校基础科研专项资金支持。

供稿：博士生蔡宇骏