毛宗万教授团队：有机-金属杂化体对核酸四链体-双链杂化体的选择性结合和溶液结构

核酸二级结构的形成对其在体内的生物功能起着至关重要的作用。G-四链体作为一种特殊的核酸二级结构已被发现存在于基因中具有重要功能的特定区域。G-四链体的折叠和展开影响着基因表达、基因组稳定性和端粒酶活性。含有互补碱基对的富鸟嘌呤寡核苷酸序列可以形成四链体-双链杂化体(QDHs)。在脑组织和肿瘤相关基因中发现了高频率的可形成QDH的序列。G-四链体的折叠和展开的可控调控对于深入研究G-四链体的生物学功能以及治疗癌症、神经退行性疾病等相关疾病具有重要意义。因此，利用化学配体和核酸之间的相互作用来调控G-四链体引起了极大的兴趣。然而，目前对调控配体的研究主要集中在单个DNA二级结构上，而对QDHs的研究较少。

近日，永利集团3044noc登录入口毛宗万教授团队基于QDHs的特定空间结构，设计了一种有机-金属杂化体（OMHs），如图1所示。研究发现L¹Pt(dien)以相对高的亲和力与侧面具有双链loop的核酸四链体MYT1L进行空间选择性匹配。

图1 a) 核酸四链体-双链杂化体的拓扑结构；b) 配体的化学结构; c) 配体对不同核酸的热稳定能力。

为了阐明配体与核酸的分子作用机制，我们采用了核磁共振技术确定了MYT1L-L¹Pt(dien)配合物的溶液结构。该结构揭示L¹Pt(dien) 的有机平面和金属单元分别自主选择与MYT1L的四链体和双链部分结合，作用后呈椅式构象，大芳香“椅面”通过π-π堆积插入G-四链体-双链的界面，“靠背”铂单元通过潜在的氢键和静电作用与双链区域结合。由于L¹Pt(dien)具有特定的空间结构，它与QLDHs表现出高度匹配的锁钥结合模式，这揭示了在配体设计中空间匹配结构与亲电基团的合理组装有利于提高对特定DNA拓扑结构的亲和力。这是第一例小分子对G-四链体与双链共存的核酸复合物结构。我们的工作为空间选择性匹配G-四链体结构的配体设计提供了理论指导。

图2 L¹Pt(dien)-MYT1L复合物的NMR溶液结构 (PDB code: 7EL7)。

该研究成果发表在Angewandte Chemie International Edition上。文章的第一作者是永利集团3044noc登录入口博士研究生刘柳宜，通讯作者是永利集团3044noc登录入口毛宗万教授和刘文婷副研究员。该项研究工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金和中央高校基础研究经费等项目的资助。

论文信息：

Liu-Yi Liu, Kang-Nan Wang, Wenting Liu*, You-Liang Zeng, Ming-Xuan Hou, Jing Yang, Zong-Wan Mao*, Spatial Matching Selectivity and Solution Structure of Organic-Metal Hybrid to Quadruplex-Duplex Hybrid, Angewandte Chemie International Edition, 2021, DOI: 10.1002/anie.202106256

原文链接：https://doi.org/10.1002/ange.202106256